NELSON, C.A. & BLOOM, F.E. (1997
CHILD DEVELOPMENT AND NEUROSCIENCE
CHILD DEVELOPMENT, VOL. 68, 5, PP. 970-987
תקציר
למרות שפסיכולוגיה ומדע המוח חולקים בעיות משותפות (כגון טבע המחשבה, הרגש, והתודעה) התרחשה הפרייה הדדית מעטה בין שתי אסכולות אלה. על מנת להקל על תקשורת בין שני התחומים אנו דנים בשתי התפתחויות עיקריות שהתרחשו במדע של התפתחות המוח, שיש להן השלכות פוטנציאליות עמוקות בהבנת ההתפתחות. ההתפתחות הראשונה קשורה בהדמייה עצבית והשניה עוסקת באירועים המולקולריים והסלולריים (תאיים) המחוללים את המוח המתפתח ובמספר הרב של דרכים בהן המוח מעוצב על ידי התנסויות חיוביות או שליליות. נושאים חוזרים הם:
1. ניתן לרכוש ידע קריטי חדש על התפתחות התנהגותית על ידי ניתוח המנגנונים הנוירוביולוגיים שמכוונים ומשפיעים על התפתחות הילד
2. אותם מנגנונים נוירוביולוגיים, בתורם, מושפעים על ידי ההתנהגות. כלומר קיים היזון חוזר.
מבוא
למרות שהבנתנו את התפתחות הילד גדלה באופן מעריכי (אקספוננציאלי) ב-25 השנים האחרונות, הידע על הכוחות הנוירוביולוגיים המעצבים ומעוצבים על ידי התנהגות הוא עדיין ראשוני, ולכן זו הסיבה שהפסיכולוגיה ההתפתחותית ומדע המוח, שכל אחד מהם בפני עצמו הוא תחום מדע המתפתח במהירות, מחפשים בדרך כלל תשובות לשאלות הנמצאות בנקודות שונות על רצף הידע. יתר על כן, כל מדע דורש רמות שונות של אנליזה (למשל, מבנה, ופונקציה ואנאליזה כימית של תא יחיד, כנגד תיאור של התנהגות המתרחשת באופן טבעי). ללא ספק, מודעות רבה יותר למנגנונים הנוירוביולוגיים, הנמצאים בבסיסן של תופעות התנהגותיות, ישפרו את הבנתנו לגבי ההתפתחות ההתנהגותית והביולוגית. המקור לכל התנהגות (למשל, רגש, מחשבה או הכרה) הינם תהליכים ביוכימיים ותאיים.
מטרתנו במאמר זה היא להציג מספר התפתחויות אמפיריות ותיאורטיות במדע המוח, שלהן השלכות על התפתחות הילד. בחרנו שני שטחי מפתח בנוירוביולוגיה כדי להדגים התקדמיוות אחרונות במחקר התפתחותי. אנו מתחילים את דיוננו בהתיחסות להתקדמות בהדמייה (IMAGING ) עצבית אשר מאפשרת בדיקה מפורטת של המבנה והפונקציה של המוח. אנו מתמקדים בשני כלים: אלו המאפשרים צפיה ישירה במוח ומספקים רזולוציה מצוינת בתחום המרחב (כגון הדמייה בתהודה מגנטית פונקצונלית), ואלו המאפשרים ויזואליזציה ישירה של המוח ומספקים רזולוציה השוואתית בתחום האונתי (כגון פוטנציאלים קשורי אירוע, הדמיית מקור מגנטי). פרק זה מתוכנן להציג לקורא את התובנה שכלים אלה הביאו להבנתנו את המוח ובנוסף לספק מדריך כיצד ניתן להשתמש בשיטות אלו במחקר התפתחותי.
בחלק השני של מאמר זה אנו דנים בממצאים חדשים לגבי האירועים המולקולריים הגורמים להתפתחות המוח וכן לגבי הנסיבות הסביבתיות העשויות לשנות את המוח. כאן אנו מנצלים התפתחות בשדה הגנטיקה המולקולרית וביולוגית התא ומתארים למשל כיצד גנים מווסתים ומפסלים את המוח וכיצד ניתן לשנות ביטוי של גנים על ידי מאורעות פנימיים וחיצוניים. אחרי שנראה שגם השלבים המוקדמים ביותר של התפתחות עצבית ניתנים לשינוי על ידי התנסויות, נפנה את תשומת לבנו ספציפית לנושא של גמישות (פלסטיות) עצבית. כאן אנו נספק דוגמאות גם להשפעות שליליות, כמו ההשפעה של מתח אמהי מוקדם על מוח חיה לא בוגרת וגם לתוצאות אדפטיביות (כגון רה-ארגון עצבי לאחר פציעה, כגון כריתת גף או בעקבות אימון כדוגמת לימוד נגינה בכלי מוסיקלי), אשר מתרחשים גם בשלב מוקדם וגם בשלב מאוחר במהלך החיים. בפרק שלהלן אנו נדגיש, שלמרות מגבלות מסוימות, צורות של גמישות עצבית קיימות במהלך כל החיים ואינן מוגבלות רק לשלב מוקדם בהתפתחות.
הדמייה עצבית פונקציונלית
המושג הדמייה עצבית משמעותו: היכולת לבדוק את המבנה ו/או הפונקציה של המוח. קיימים כלים רבים מסוג זה וכוונתנו היא לסכם רק את אלו המותאמים להתפתחות אנושית ושאינם מוגבלים לאוכלוסיות קליניות. יש לזכור כי לכל כלי יתרונותיו וחסרונותיו, לפיכך, הנושא הנחקר קובע איזה כלי יש להפעיל (למשל, האם יש ענין לחקור את הקצב שבו אינפורמציה מועברת דרך המוח או היכן במוח מתרחשת פונקציה מסוימת). יתר על כן, ברוב המקרים כלים מסוימים ניתנים לשימוש רק בשילוב עם אחרים, כגון מכישר להדמייה תהודה מגנטית (MRI ) המשולב בהדמיית תהודה מגנטית פונקציונלית (FMRI ).
כלים נוירופסיכולוגיים
רבים מסכימים עם ההנחה שהמידיות של תהליך נוירולוגי נעוצה בהתנהגות. לפיכך, אין הדבר מפתיע שמה שמקדים את כל השיטות להדמייה נוירונלית הוא השימוש בכלים התנהגותיים על מנת להסיק על פונקציה מוחית. האסטרטגיה האידיאלית היא בניית השערה לגבי גודלו של שטח המוח המעורב בהתנהגות ספציפית, ואז לפתח מבחן ליתמוס התנהגותי כדי לבחון השערה זו.
את השיטה הנוירופסיכולוגית יש ליישם בדרך כלל תוך שימוש בקבוצת משימות כדי לצפות בדיסוציאציות בפונקציה ולעיתים כרוך בבחינה משולבת של אוכלוסיות נורמטיביות וקליניות. קיימות דוגמאות רבות לגישה זו. יתכן שדוגמא בעלת חשיבות הסטורית היא זו של החולה MH אשר סבל מאפילפסיה שלא ניתנת לשליטה רפואית (כלומר, לא ניתן היה לווסת תרופתית את ההתקפים שלו). כדי למנוע סיבוכים מסכני חיים כתוצאה מהתקפיו עבר MH ניתוח נסיוני נוירונלי. היות ומוצא ההתקפים שלו נבע מהאונה הצידית-אמצעית, חדלו התקפי האפילפסיה שלו , אולם MH איבד את יכולתו ליצור זכרונות חדשים. המקרה של MH ושל אחרים כמותו דווח בהרחבה בספרות והיה אינסטרומנטלי להבנת הקשר בין מבנה המוח לפונקצית המוח. על בסיס בחינה נוירופסיכולוגית רחבה של MH אוששה ההשערה שלחלקים של האונה הצידית-אמצעית, כמו למשל ההיפוקמפוס, יש תפקיד קריטי בזכרון (BECHARA ET AL 1995). כמו כן מניחים שלחלק זה של המוח אין תפקיד בסוגי זכרון אחרים כמו לימוד מסודר.
השימוש בכלים נוירופסיכולוגיים ניתן בקלות ליישום אצל בן האנוש המתפתח. במיוחד אם החוקר יכול להשען על הספרות ההתפתחותית של אדם בוגר או חיה כדי ליצר השערות. לדוגמא, דיאמונד ( DIAMOND 1990 ) השתמש במערכת של יישומים התנהגותיים עם תינוקות וילדים קטנים (משימת מעקף המכשול;ההנחה של פיאז'ה לגבי משימת א' אינו ב'). אשר הוביל להצעה שהקורטקס הפרה-פרונטלי משחק תפקיד קריטי בדרך הפעולה של זכרון מרחבי. בדומה לחוקר BACHEVALIER (1992) (ביחס לקוף) ונלסון (ביחס לאדם) השתמשו במערכת של כלים כגון השוואה זוגית וויזואלית; הפרדיגמה של "ODD BALL" תוך שימוש בפוטנציאלים יחסיים לאירוע. אשר הביאו להצעה שמבנה האונות הצידיות-אמצעיות אשר תומכות בצורות מפורשות של זכרון מתפתחות בשנת החיים הראשונה.
קיימים ארבעה יתרונות ראויים לציון לשימוש בכלים נוירופסיכולוגיים: ראשית, הם לחלוטין בלתי פולשניים. שנית, ניתן להשתמש בהם לאורך מהלך החיים, שלישית ניתן לבצע מחקרים מקבילים בין מינים שונים כגון אדם וקוף ולבסוף הם מסוגלים להקנות תובנה להתנהגויות ספציפיות (כגון מגבלות של הזכרון העובד WORKING MEMORY).
אך למרבה הצער, יש להכיר כי קיימים גם מספר חסרונות לגישה זו. ראשית. כלים אלו קושרים רק באופן בלתי ישיר מבנה ופונקציה של מוח. לפיכך, קשר זה עשוי להיות לא מדויק. שנית, כאשר מאמצים כלים אלו מספרות החיות, חשוב לשקול באם גם יצורים אנושיים ולא-אנושיים מגיבים למשימות בצורה זהה (מובן שבעיה זו מתיחסת לבני אותו המין כגון כאשר משווים מבוגרים עם תינוקות). שלישית, יש להזהר מאוד כאשר מכלילים ממקרים קליניים לנורמטיביים. ולבסוף, כאשר משתמשים בשיטת הפציעה (למשל האוכלוסיה הנחקרת סובלת מפגיעה נוירולוגית דיסקרטית), חשוב להיות ער לכך שהמיפוי של פציעה מסוימת לפונקציה ספציפית אינו בהכרח אחד לאחד ( למשל כיצד ניתן לדעת שאכן פציעה ישירה של ההיפוקמפוס הביאה לביצוע ירוד במשימה נתונה ולא הRENAL CORTEX ההיקפי. אשר לעיתים קרובות נפגע גם הוא ביחד עם פציעה של ההיפוקמפוס).
במשותף כלים נוירופסיכולוגיים תרמו רבות להבנת תפקודו של המוח אם כי יש להם מגבלות מסוימות. כפי שיובהר בפרקים הבאים ביקורת זו אינה ייחודית לנוירופסיכולוגיה. נמצא שלכל כלי נידון יש מערכת של מגבלות.
שיטות מטבוליות
טומוגרפית פליטה פוזיטרונית ( PET – POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY)
שיטות כגון PET אן FMRI (FUNCTIONAL MAGNETIC RESONANCE IMAGING ) מתיחסות בדרך כלל לקישור של אלמנט מסוים של מטבוליזם (כגון שינויים ברמת חמצון הדם, צריכת גלוקוז) עם פעילות מתמשכת קוגניטיבית.
הכלי המטבולי הראשון שנדון בו הוא PET. בשיטה זו בדרך כלל מזריקים חומר רדיואקטי כגון חמצן או גלוקוז. חומרים אלו הינם דלק למוח ולפיכך כאשר איזור מסוים של המוח מבצע פונקציה ספציפית, הוא יצרוך יותר דלק. כאשר חומר רדיואקטיבי דועך ופולט פוזיטרונים, גלאי פוזיטרונים יכול לנתח פליטות אלו ואז לשחזר את מוצאן. לכן, PET מסוגל למקם היכן במוח מתרחשת פעילות על ידי שימוש בגלוקוזה רדיואקטיבית.
CHUGANI ET AL (1994) ביצעו סדרה של מחקרים אקסטנסיביים עם תינוקות וילדים אשר הטילו אור על ההתפתחות של המטבוליזם של המוח ובהקשר זה על התפתחות סינפסות (כלומר יצירת סינפסות צורכת אנרגיה ולכן גלוקוז יכול לשמש כסמן בלתי ישיר לסינפטוגנזה). יש להכיר בכך שלPET יש כמה חסרונות: ראשית, למרות שרמת הרדיואקטיביות בשיטה זו ירדה בעשר השנים האחרונות, מגבלות אתיות מגבילות הערכה של קבוצות גדולות של ילדים שהתפתחותם נורמלית. שנית, ההפרדה המרחבית של PET מוגבלת לנפחים גדולים יחסית (סנטימטרים מעוקבים) של רקמה ולכן קשה למקם במדויק את האתר של הפעילות הנוירונלית מתחת לתחום הסנטימטרי. שלישית, רזולוצית הזמן של PET היא בסדר גודל של דקות ולפיכך מעט אינפורמציה שימושית מתקבלת לגבי מתי מתרחשת פעילות מוחית. היות ויש צורך במכשיר הציקלוטרון כדי להכין את המתווכים הרדיואקטיביים, מחקרי PET הינם מאמץ יקר.
FMRI הדמיית תהודה מגנטית פונקציונלית
FMRI הינה אחת מהשיטות שהשימוש בהן גדל במהירות ואשר בעזרתה ניתן לערוך הדמייה של המוח החי. הטכניקה מבוססת על העיקרון שהמוגלובין נטול חמצן הינו פרה-מגנטי (פרה מגנטיזם מתייחס ליכולת של חומר אשר במצבו הנורמלי אינו מגנטי להפוך למגנטי) לפיכך ניתן לגלותו בטכנולוגיה קונבנציונלית של תהודה מגנטית. כאשר תחום מסוים במוח נקרא לבצע משימה כלשהי (כגון לעקוב אחרי גירוי וויזואלי כדי להניע אצבע) אזי איזור זה מקבל שטף דם מוגבר וכתוצאה יותר חמצן. עליות וירידות עדינות ברמת החמצן נרשמות על בסיס רגעי. סורק ה- MRI יוצר חתכים רצופים של המוח באורינטציות שונות ולכן מסוגל לשחזר את אותם אזורים במוח שבהם חלה אקטיבציה מירבית. על ידי השוואה של דפוסי פעילות בעת משימה לדפוסי פעילות נעדרי משימה, ניתן להפריד תחומי מוח פעילים סלקטיבית מאחרים.
השיטה אינה פולשנית, אינה דורשת חשיפה לקרינה מיננת והיא ניתנת לביצוע בפרק זמן קצר יחסית. חשוב לזכור שהפרדה מרחבית של FMRI דומה ל- MRI הקונבנציונלי. ולפיכך, עשויה לספק תמונות אנטומיות בהפרדה קווית מילימטרית. השימוש ב-FMRI כבר הטיל אור על מספר בעיות עקרוניות של תחושה, תפיסה והכרה. לדוגמא, מערכת הראיה האנושית מופתה לפרטיה תוך אישוש החשד המקובל שהקורטקס הוויזואלי האנושי דומה מאוד לזה של הקוף. כהן ושות' תיארו את הנוירוארכיטקטורה של זכרון פעולה WORKING MEMORY מרחבי ופענחו את תפקיד הגירוס (קפל) הפרונטלי האמצעי והתחתי. וכן הרחיבו מחקרים על יונקים אנושיים ולא-אנושיים. גיאוגופולוס וגורביל ושות' הראו שלחלקים מהסרבלום (המוח הקטן), תפקיד חשוב בלמידה ובפתרון בעיות. לבסןף, אותה קבוצה גילתה שעבור איטרי יד שמאל הקורטקסים המוטורים השמאלים והימניים מופעלים כאשר משתמשים ביד שמאל וזאת בניגוד לימניים שאצלם נצפתה האקטיבציה הרוחבית-נגדית שפירושו שיד ימין מופעלת על ידי האונה השמאלית, כלומר מתבצעת אקטיבציה קונטרה-לטרלית (קים ושות' 1993). ממצאים אלה חשובים כיון שהם מעמידים בסימן שאלה את התמונה הפופולרית בנוירולוגיה, שכל צד של הגוף מבוקר על ידי ההמיספירה הנגדית רוחבית גם עבור המשתמשים ביד ימין ועבור המשתמשים ביד שמאל. כמו כן הם פותחים את הדלת למחקר הבדלים אחרים בארגון הסרברלי הסימטרי בין אנשים אטרי יד שמאל לימין. כתוצאה ממאמץ משותף הושגה הבנה מעמיקה ליחס שבין מבנה ופונקציות המוח, על ידי שימוש ב FMRI במבוגרים.
נראה שהרזולוציה המרחבית המעולה שאינה בעלת אופי פולשני מתאימה למחקר על ילדים ואכן, קייסי 1995 וטרואיט (1996) חקרו את השימוש ב- FMRI בילדים צעירים, החל מגיל 6, עם התפתחות נורמלית. למשל, קייסי גילה שבילדים בני 9-11 הקפלים הקדמיים האמצעיים התחתיים מופעלים ביישום זכרון פעולה לא מרחבי כמו אצל מבוגרים. יש לציין שדרישות חמורות מוטלות על המשתתפים במחקרי FMRI. עליהם למשל לשבת מאוד בשקט כדי למזער השפעות תנועתיות. בנוסף עליהם להיות מסוגלים לשאת ברעש גבוה במקצת (למשל 90DB), למרות שהמשתתפים משתמשים באטמי אוזניים. למרות זאת, הנסיון מראה שילדים מעל גיל 7-8 עומדים היטב בתנאים אלה (יותר מאשר מבוגרים) וקל יחסית לבחון אותם. לפיכך אנו סבורים ששיטה זו תהיה מקובלת יותר בשנים הבאות.
לסיכום, PET, ובמיוחד FMRI, הינן שיטות מתאימות למחקר פונקציות המוח המתפתח. לרוע המזל, שיטות אלה אינן מספקות אינפורמציה שימושית על מרכיב הזמן של אירועים מנטליים. באם אנו מעונינים בחקירת מימד זה של המחשבה כלומר מתי מתרחשת המחשבה לעומת היכן היא מתרחשת עלינו להשתמש בשיטות מסוג אחר.
שיטות אלקטרופיזיולוגיות
אלקטרואנצפלוגרם
בעוד ששיטות מטבוליות משקפות את צריכת הדלק (חמצן, גלוקוז) של הפעילות הנוירונלית, שיטות אלקטרופיזיולוגיות משקפות את תוצרי הלוואי של פעילות סינפטית. המטרה כאן היא לקשור פעילות חשמלית זו עם מחשבה או רגש מתמשכים (לדוגמא, במהלך משימה קוגניטיבית מסוימת באיזה חלק מהמוח מתרחשת רוב הפעילות הסינפטית ובאיזו מסגרת זמן. שתי השיטות האלה שבהן משתמשים בעיקר כוללות את הרישום של אלקטרואנצפלוגרם (EEG ) ואת הפוטנציאלים המתיחסים לאירוע (EVENT RELATED POTENTIAL ). היות ושיטות אלה נוצלו עקב יעילותן במשך מספר שנים במחקר של התפתחות רגשית וקוגניטיבית, תנתן כאן סקירה שטחית בלבד.
EEG משקף את פעילות הרקע החשמלית שהיא תוצר הלוואי של קומוניקציה נוירונלית. היא מיוצרת בכל המוח, ניתנת לרישום מאלקטרודות הממוקמות על שטח הגולגולת והיא אידיאלית במיוחד כדי ללמוד על התנהגויות המחולקות בזמן, כגון תחושה או ביטוי של רגש. למשל FOX (1991 ) הדגים שהבדלים אינדיבידואליים ואקטיבצית EEG פרונטלית שמאלית לעומת ימנית ממופה לתוך הבדלים אינדיבידואליים ברגשות, למשל, ילדים חרדים או מעוכבים מראים אקטיבציה ימנית גדולה יותר משמאלית. בדומה לכך, DAWSON ושות' (1992) דיווחו שתינוקות שנולדו לאמהות מדוכאות הראו פעילות EEG גבוהה יחסית ימנית לעומת שמאלית. בכך מעלים את היכולת לנבא מיהם הילדים המועדים להפרעות פנימיות כגון דכאון. שיטת ה- EEG אינה פולשנית וזולה יחסית. השיטה רגישה מאוד לשינויי מצב ואולי גם לשינויים נסתרים ברגשיות. לפיכך היא נמצאה מתאימה למחקר בתיום ההתפתחות החברתית והרגשית. ואולם, מכיון של-EEG הפרדת זמן יחסית גסה וכן הפרדה מרחבית גסה, שיטה זו אינה מתאימה ללימוד תהליכים קוגנטיביים. ואלם, קרוב משפחה של EEG הוא ה- ERP, אשר כן מתאים ללימוד קוגניציה.
פוטנציאלים קשורי אירוע (ERP )
בדומה ל-EEG, ה-ERP מתבצע על ידי קשירת אלקטרודות לגולגולת וסינון ורישום הפעילות החשמלית המוגברת. ההבדל המרכזי בין שיטות אלו הוא ש-ERP מספק יכולת הפרדת זמן מעולה (למשל, מפריד זמן בסדר גודל של מילישניות). בנוסף לכך, בגלל הקלות שבה ERPS ניתנים לרישום (לדוגמא, מאות ניסויים ניתנים להצגה במשך דקות ספורות והנבדקים אינם צריכים להגיב ורבלית או מוטורית), שיטה זו נמצאה שימושית ביותר בחקירה של מספר יכולות קוגניטיביות בינקות וכן מאוחר יותר גם בילדות.
לדוגמא, רכיבים שונים של ERP נוצלו לבדיקת תשומת לב, זכרון והבנת שפה אצל בוגרים ותינוקות. ERP נוצל יותר ויותר גם בהקשר קליני, כגון במחקר על אוטיזם, דיסלקציה והפרעות שפה. למשל, קראוס (1996) השתמשו ברכיב של ERP כדי לחקור את ההנחה שקשיים בסגמנטציה של רכבת הדיבור נמצאת בבסיסן של כמה צורות של כשלי לימוד שפה (LLIS ). תגובת ה- MMN (MATCH-MISMATCH ) נחשבה כמחזירה מנגנון תשומת לב שמיעתי המבוקר על ידי מסלולים תלמו-קורטיקליים. המחברים דיווחו שהאמפליטודה של ה- MMN היתה קטנה יותר באותם ילדים המראים את דרגת הפגיעה הרבה ביותר בהבחנה בניגודי קול מהירים (למשל בהגייה של DA לעומת GA ). תצפית זו תואמת את ההנחה ש-LLIS מסוימים משתרעים בתוך תחומים של מסלול התלמו-קורטיקלי האודיטורי. (לדיון נרחב של נושא זה ראה עבודה של TALLAL ).
בסיכום, ERP סיפק אינפורמציה בעלת ערך על ההתפתחות הקוגניטיבית. למרות שרישומי ERP קונבנציונליים שנעשו עם מספר קטן יחסית של אלקטרודות (למשל 8-16) יכולים רק להעריך בקרוב היכן במוח מתרחשים אירועים. שיטות חדשות פותחו שמאפשרות כיסוי הרבה יותר נרחב של הגולגולת, כנראה עד 128 אלקטרודות. התקדמות זו הינה קריטית ליכולת ההפרדה המרחבית של של ERPS ו-EEGS, מכיון שישנה קורלציה חזקה בין צפיפות האלקטרודות הממוקמות על הגולגולת לזיהוי של הדיפולים הנויראליים המייצרים את התגובות הרשומות של הגולגולת. בעיה שעדיין לא נפתרה קשורה לקצב המהיר של קבלת ארטיפקטים (אותות מלאכותיים שלא קשורים לניסוי) הקשורים בתנועת עין או שריר.
שיטות מגנטיות
הדמיית מקור מגנטית MAGNETIC SOURCE IMAGING (MSI )
שיטות EEG ו-ERP מייצגות את הפעילות החשמלית הקשורה בתהליכי מוח מסוימים. בניגוד לכך, עיקרון המפתח של רישום מגנטי נובע משדות מגנטיים קטנים המתפתחים עם כל סיגנל ביואלקטרי שצייצר הנוירון. לפי חוקי הפיסיקה, שדה מגנטי מתפתח בזויות ישרות לזרימת הסיגנלים הביואלקטריים. אנו יודעים שהמקורות הראשיים של הזרמים האקסיאליים בקורטקס האנושי הינם הדנדריטים האפיקאליים והבסליים של הנוירונים הפירמידליים. נוירונים בחריץ של המוח עשויים לייצר פוטנציאלים מגנטיים אשר ניתנים לגילוי ממשטח המוח במקומות אלו. כיון שהזרם הנוצר על ידי אפילו 10,000 נוירונים הינו יחסית חלש, גילוי מדויק של השדות המגנטיים הנוצרים דורש מגנטומטר רגיש וחדר מבחן בעל סיכוך גבוה כנגד האדמה וכל עצם מתכתי הנע בסביבה. מגנטומטרים בהגברה גבוהה הוכנו מ- SUPER CONDUCTING QUANTUM INTERFERENCE DEVICES (SQUIDS ), אשר פועלים בטמפרטורה של הליום נוזלי. לוקליזציה באנצפלוגרפיה מגנטית (MEG ) של מרכזי פעילות פונקציונלית (פעילות חושית ומוטורית הינה שימושית במיוחד) ניתנת לעיצוב כדיפולרי זרם אקויולנטים יחידים. מיקומים אלו ניתנים לחיבור יחד עם MRI כדי לספק את הקומבינציה של מבנה ופונקציה הידוע כהדמיית מקור מגנטי MSI שהינה טכנולוגיה חדשה הנחונה בהפרדת זמן ומרחב המספקת כדי לזהות אקטיבצית נוירונים וכן כדי לגלות את התוצאות הביואלקטריות של פעילות נוירונלית.
לטיפוסים מסוימים של תגובות נוירונליות פיזיות MSI יכול להפריד זמן בסדר גודל של מילישניות ולהפריד מרחב לאורך קוים מילימטריים. עם הפיתוח של מערכות זיהוי מגנטיות גדולות המסוגלות לכסות את כל משטח הקורטקס (70-100 מערכות דטקטורים) והפיתוח של תוכנה המאחדת את הרישומים המגנטיים ביחד עם ההדמיה של התהודה המגנטית של המשתתף עצמו, חוקרים הצליחו להפעיל את הטכנולוגיה בקנה מידה גדול קליני ונורמטיבי.
בדומה ל- ERP, ה- MSI הינו בלתי פולשני לחלוטין. כאשר מופעלות מערכות גדולות של דטקטורים ניתן למפות אזורים יחסית רחבים של הקורטקס בזמנים קצרים. ואולם , מכיון ש- MSI/MEG מוגבל למיקום דיפולים קרוב למשטח המוח, שיטה זו שימושית פחות להדמייה של מבנים עמוקים יותר כגון אלו המעורבים ברגשות (למשל האמיגדלה) או אספקטים מסוימים של קוגניציה (למשל, הרנלקורטקס). לא בוצעו מחקרים גדולים על גולגולות ילדים בשיטת MEG/MSI.
השלכות וכיוונים לעתיד
ניתן לטעון שמה שיקדם את יכולתנו להבין את הבסיס הנוירונלי של התנהגות אנושית יהיה קשור בשיפורים בשיטות להדמיית המוח החי. לשיפורים אלו יהיה יתרון נוסף מעבר לקישור התנהגות עם ביולוגיה: שיטות ההדמיה הנוירונית יאפשרו לספק אבחון מדויק יותר ולקבוע את היעילות של טיפול נתון. בהקשר לאחרון, הודגם לאחרונה שטיפול התנהגותי להפרעה אובססיבית-קומפולסיבית וטיפול פרמקולוגי מספק תוצאות התנהגותיות זהות. באותה מידה, PET גילה ששינויים המתרחשים באותם שני תנאי טיפול היו גם כן זהים (BAXTER 1992 ). השימוש ב-PET למדידת תוצאה איפשר לחוקרים לקבוע ששתי שיטות הטיפול היו לא רק יעילות, אלא גם שהמנגנונים הנוירונליים החולשים על שינויים אלה היו דומים בשני המקרים.
שיטה שניה של שימוש עתידי יעסוק באישוש תיאוריות שונות של התנהגות. למשל, הרבה נכתב על התפיסות של שכחה של הילדות והדבר המכונה "זכרונות מודחקים". חקירה של הבסיס הנוירולוגי של תופעות כאלו בודאי יעזור לפנות אל:
1. מנגנונים המסתתרים מתחת לשכחה מוקדמת
2. האם אכן קיימת הדחקת זכרון
ביחס לזכרונות מודחקים למשל SCHACTER הראה ( בעזרת PET ) שהמוח מפענח זכרונות שווא (כלומר זכרון לאינפורמציה שלא קיימת למעשה) בשונה מזכרונות אמיתיים.
למרות שלא סביר שכלים כמו PET או FMRI יוכלו לבדוק את הזכרונות עצמם (זכרון הינו תופעה התנהגותית אחרי הכל) הטכנולוגיה יכולה לאפשר לחקור כיצד המוח יוצר זכרונות וכיצד הוא שומר או מעלה (RETRIEVES ) אינפורמציה.
לאחר שתואר כיצד המוח החי והמתפתח ניתן לחקירה, יהיה שימושי לצעוד צעד אחד לאחור ולתאר את המאורעות אשר למעשה יוצרים את המוח האנושי. אנו מתחילים בדיון ברמה המולקולרית על ידי תיאור הגנים ותוצרי הגנים הקשורים בהתפתחות המוח. מכיון שאפילו אירועים מולקולריים אלה יכולים במידה מסוימת להשתנות על ידי גורמים שונים, פנימיים וחיצוניים. פרק זה מניח את הבסיס לדיון רחב יותר בעצביות פלסטית (NEURAL PLASTICITY ) שיבוא בהמשך. בפרק שלהלן אנו מתמקדים במיוחד באפשרות לעיצוב המוח במהלך החיים.
התפתחות ופלסטיות עצבית
ביולוגיה מולקולרית של התפתחות המוח
הכלים שתוארו בפרק הקודם גרמו למהפכה ביכולתנו לחקור את המבנה והפונקציה של המוח המתפתח. באותה מידה חלה התקדמות מרשימה בדרך בה אנו מבינים את סידרת האירועים המולקולריים והסלולריים שבהם יריעה אמבריונית של תאים המתחלקים במהירות הופכת למוח שלם ובנוי כהלכה. ואכן, התהליכים שבהם מתרחשים אירועים אלה מוכרים כאחת מהתופעות המסובכות ביותר בביולוגיה. אולם, מזה עשורים כבר ידוע שכל בעלי החוליות חולקים את אותם שלבים מקרומורפולוגיים שעל פיהם מתפתח המוח הפרימיטיבי: הנוירואפיתליום יוצר שפופרת נוירונלית פרימיטיבית שבמהירות מתקפלת למערכת עצבים מרכזית שלמה, עם חמש בועיות עליונות שהופכות למוח הקדמי (עם הטלה-אנצפלון והדיאנצפלון), המוח המרכזי והמוח האחורי (עם המודולה והפרבלום).
למרות שתופעות אלה ניתנות לצפיה בקלות ולמניפולציה נסיונית בעוברי תרנגולות ויצורים אמפיביים, הטבע של הגנים ותוצרי הגנים המעורבים בשלבי התפתחות המוח היו עד לאחרונה מעבר ליכולת הגילוי המדעי. בעשור האחרון, מצב זה השתנה הודות לגילוי שיטות חדשות רבות עוצמה המתוכננות לגלות ולאפיין כימית את הגנים ותוצרי הגנים באספקטים רבים של התפתחות המוח. בנוסף לכך, פותחו אמצעים יעילים לא פחות כדי לזהות את השלבים המיקרוסקופיים של התפתחות עצבית עם מכשירים מאוד רגישים לזיהוי:
(1) זמן ומיקום של התחלקות סופית של תאי נוירונים
(2) הנדידה של תאים כאלו ליעדם הסופי במסגרת הציר הנוירוני המתפתח
(3) בחירת מטרות עיקריות עבור חיבורי הפלט שלו.
טכניקות אלו אוחדו כדי להשיג מבט חטוף מרגש אל מערכת העצבים המתפתחת. מאורעות אלו לא מתוארים עוד במושגי פאזות מיקרוסקופיות אלא במושגים של שלבי מפתח בביטוי של גנים ספציפיים והוצאה של סדרות רציפות של גנים ותוצריהם.
כדי להמחיש את החוקים החולשים על התפתחות מערכת העצבים האנושית אנו נשענים על מחקר המנצל עוברים קטנים מאוד של חסרי חוליות כגון אלו של זבוב הפרות והתולעת השטוחה (למרות ההבדלים הדרמטיים במורכבות ביו יצור אנושי לבין חסרי חוליות החוקים שאנו מתארים זהים לאורך המינים). ממחקר זה עולה שההתפתחות של רכיבי גוף עיקריים הינה תחת בקרה של סדרה של "גנים שולטים" הנקראים הגנים ההומאוטיים (הדומים). ההצגה של גנים אלו לאורך היחידות הכרומוזומליות של הגנום מקביל בדיוק לרכיבים הסדרתיים הלינאריים שאת התפתחותם הם מבקרים. מניפולציה של פלחי גנים אלו עשוי להפוך זרועות לכנפיים או מחושים, או קטעי בטן לתוספות חזיות.
תוצרי הגנים ההומואוטיים הינם פרוטאינים הפועלים לוויסות הפעולה של גנים אחרים על ידי קישור ל- DNA. אותם "גנים שולטים" מובילים לביטוי של גנים תת-שולטים, ואז לביטוי של גנים המציינים אלו תאים ומבנים תומכים דרושים כדי ליצור את כל האלמנטים התאיים, למשל עין. התקדמות מרכזית בשדה הנוירוביולוגיה ההתפתחותית הופיעה כאשר הוכר שמשפחות של גנים הומאוטיים נשמרו היטב במשך האבולוציה, כך שעם הרחבות משמעותיות ודופליקציות, אותם עקרונות כלליים של פעולות גנים ישימים גם בהתפתחות יונקים אחרים. למשל, הגן השולט על עין זבוב הפרות, דומה מאוד לגן אשר מוטציה שלו מובילה ל"עכבר העין הקטנה", עד שגן העכבר ניתן להתמרה בגן הזבוב. יתר על כן, שני הגנים דומים מאוד לגן האחראי לפגם מלידה אנושי (ANIRIDIA ) שבו האיריס (אישון) של העין כושל בהתפתחותו.
כפי שנסקר על ידי MCCONNELL (1995) שלושת השלבים העיקריים להתפתחות מערכת העצבים של בעלי החוליות:
1. אינדוקציה של השפופרת הנוירונלית
2. התרבות התאים ונדידתם
3. התמיינות התאים, יוצאים נשכרים מאלו ומטכנולוגיות עידון אחרות.
למשל, מכלים אלו ידוע שגורם הגידול המכונה TIME FORMING GROWTH FACTOR BETA פועל על תאים יציבים והופך אותם לתאים מתחלקים בלתי מתמיינים אשר חייבים להתקשר זה לזה כדי להראות פעילות.
בנוסף, שטח בעל פעילות רבה במערכת העצבים של בעלי החוליות הוא הקורטקס. לפני יותר מ-20 שנה זיהה RAKIC את העיקרון הבסיסי שהקורטקס בונה את עצמו "מהפנים לחוץ" (INSIDE OUT). במהלך סידרת עבודות RAKIC הראה שהנוירונים המתמינים המוקדמים ביותר עוזבים את איזורי ההתרבות המקיפים את המערכת הפרימיטיבית הונטיקולרית ותופסים מקומות קבועים בשכבות העמוקות ביותר של הקורטקס, שהנויורונים מתמיינים מאוחר יותר ושהמקרוגליה מצד שני, מחפשים מקומות סופיים בשכבות קורטיקליות קרוב יותר לפני השטח.
התפתחויות אחרונות זיהו כעת את סימני הגנים המוקדמים שמאפיינים תחומים קורטיקליים כנגד תת-קורטיקליים, וכן את הגנים הספציפיים שמגדירים את הנוירונים המוקדמים ביותר הבוקעים מאזורי ההתרבות.
הכלים הביולוגיים – סלולריים המאפשרים צמיחה אקסונלית איפשרה גם תובנה אל תוך הדרך שבה הסיבים המעצבבים בקורטקס מגדירים את נוירוני המטרה שלהם. לפחות בתחומי מערכות סנסוריות ספציפיות, סלקציות כאלה תלויות באירועים אינטרא-קורטיקליים ועל משפחות של נוירונים תת-קורטיקליים אשר מופיעים יחסית בשלב התפתחותי קורטיקלי מוקדם ואז נעלמים. אם נוירונים זמניים אלה מושמדים אקספרימנטלית או אם הסיבים התחושתיים הנכנסים חדלים מלעורר תגובות פונקציונליות מהמטרות המיועדות אזי חיבורים מתאימים לא נוצרים והתפקוד הקורטיקלי (כגון ראיה בינוקולארית) לעולם לא ישיג את הפוטנציאל שלו.
במאוחד, סטודנטים של התפתחות המוח יכולים עתה לראות מה שפעם נראה כסדרה מסובכת וחסרת סיכוי להבנה, כתהליך ניתן להגדרה סדרתי ופונקציונלי. דרך תהליך זה המוח מתארגן, מתעדן ומתבגר ושבו התפקיד של פעילות מתמשכת הינו אלמנט הכרחי בעיצוב המשכי של מעגלים נוירונליים.
המומנטום הנוכחי במדע העצבי המתפתח מצביע על שתי אפליקציות מרכזיות שניתן לדמות ריאליסטית. ראשית, ספציפיקציה מדויקת יותר לגורמי גידול ותוצרי גנים אחרים המווסתים את שרשרת המאורעות המסובכים בבסיסה של ההרכבה העצמית של המוח יסללו את הדרך להבנה של גורמים סביבתיים (וירוסים, תרופות, או מזהמים אטמוספיריים) אשר עשויים ליצור פגמים מלידה.
שנית, ידע יותר מתוחכם של הכללים והאיתותים הכימיים שעל ידיהם נוצרים נוירונים, מתחזקים או מצתמצמים חיבורים סינפטיים יכולים לעזור למדענים לתכנן דרכים אשר ישפרו את קיבולתו של המוח לתיקון עצמי.
פלסטיות התנהגותית ועצבית
תפיסה מוטעית של נוירוביולוגיה היא שרוב האספקטים של התפתחות המוח לפני ומיד אחרי תקופת הלידה מייצגים תוכניות גנטיות לא-גמישות ודטרמיניסטיות המיושמות בנקודות זמן שונות.בפרק הקודם הראינו שראייה זו אינה מתאימה גם בשלבים המוקדמים ביותר של התפתחות המוח. בפרק זה אנו מגבירים פרספקטיבה זו על ידי תיאור המהלך הקריטי של התנסות לאחר לידה. יתר על כן, אנו מצביעים על מחקר שנעשה לאחרונה בפלסטיות עצבית כדי להדגיש את היכולת הראויה לציון, גם של המוח המבוגר, להשתנות על ידי נסיון. הראייה שאספקטים התפתחותיים רבים של המוח תלויים בנסיון מודגמת בצורה הטובה ביותר על ידי מודלים של אינטראקציות סביבה-מוח כפי שהוצע על ידי GREENOUGH ושות' (1992). חוקרים אלו הציעו שני מנגנונים מרכזיים שעל פיהם חיבורים נוירונליים חדשים (סינפסות) מונעים על ידי התנסות. סינפטוגנזה צפויית נסיון (Experience Expectant synaptogenesis) מתייחסת לתהליכים שלפיהם הסינפסות נוצרות לאחר שנרכש נסיון מינימלי. דוגמא טובה היא ההתפתחות של תפיסת עומק סטריאוסקופית. קלט וויזואלי נורמלי הכרחי להתפתחות העמודות האוקולריות הדומיננטיות (החיבורים בין כל עין לשכבה IV של הקורטקס הוויזואלי) באם השרירים בעין אחת חלשים ומונעים מהעין להערך בצורה נכונה עם השניה כדי להתמקד במטרה רחוקה, אזי העמודות האוקולריות הדומיננטיות התומכות בתפיסת עומק סטיריאוסקופית נורמלית יתפתחו בצורה לא נורמלית (או כלל לא). באם מצב זה לא מתוקן בעוד מועד המספר האבסולוטי של סינפסות מתחיל להגיע לערכי מבוגר (בדרך כלל בסוף קדם ביה"ס או בשלב ההתחלתי של ביה"ס היסודי) והילד לא יפתח ראיה סטריאוסקופית נורמלית. בניגוד למנגנון זה , סינפטוגנזה תלוית –נסיון מביאה לאופטימיזציה את יכולת ההסתגלות של הילד להבטים ספציפיים וכנראה ייחודיים של הסביבה. דוגמא טובה לכך היא האינפורמציה הנרכשת על ידי לימוד. בתלות בהסטוריית הלמידה של הילד, אינפורמציה שונה תתקבל ותאגר לשימוש בזמן מאוחר יתר, ותעורר הבדלים אינדיבידואליים בבסיס ידע, יכולות זכרון וכו'. בדרך כלל , GREENOUGH הציע שמבנה הסובטרט של ציפיה הינו יצור יתר זמני וחסר צורה של סינפסות המפוזרות יחסית בשטח רחב של המוח בתחום זמן רגיש. ובעקבותיו קיצוץ בסינפסות אשר עדיין לא יצרו חיבורים (או שכנראה יצרו חיבורים לא טבעיים; ראה הדגמה של תחומי זמן רגישים בכלל, ברנשטיין 1987). הנסיון הצפוי מייצר מרקם פעילות של נוירונים כפי הנראה תוך התמקדות בסינפסות שיבחרו לשרוד.
ההנחה היא שמגעים סינפטיים הינם לא-יציבים בראשיתם ודורשים סוג מסוים של אישור, אולי באמצעות שימוש בהם על מנת להמשיך את קיומם. באם הסינפטות אינן מאושרות או מיוצבות הן דועכות על פי לוח זמנים התפתחותי או על ידי תחרות מסינפטות מאושרות. תמיכה במודל זה נמצאה גם באדם (HUTTENLORCHER 1944 ) וגם בקופים (RAKIC 1986 ) אשר דיווחו שם על כך שהמוח מייצר כמות מסיבית של סינפטות בשלב מוקדם של החיים רק כדי לעקוב לאחר הלידה על ידי אלימינציה סלקטיבית של החיבורים המיותרים. כנראה שהמטרה של הייצור העודף של סינפסות היא "להכין" את מערכת העצבים להתנסות על ידי התרבות החיבורים על בסיס מערכת סנסורית רחבה. פעילות נוירונלית המבוססת על נסיון יכולה אז לבחור תת-מערכת פונקציונלית מתאימה מתוך שפע החיבורים הסינפטיים. פרק זמן זה של סינפטוגנזה עודפת תואם לפריצה של מטבוליזם מוחי, ולפחות בקוף, עם התפרצות של אינטראקציות חברתיות (לאחר 3 ח' JACOBS 1995).
גמישות נוירונלית באורגניזם המתפתח
הדגמות רבות, בזנים שונים, מראות שנסיונות חיים מוקדמים חיוביים או שליליים, יכולים לשנות גם את המבנה והפונקציה של המוח. למשל, עכברים הגדלים בסביבות מעבדה מועשרות מבצעים משימות קוגניטיביות מסוימות טוב יותר מאשר עכברים הגדלים בבדידות. (למשל, הקודמים עושים פחות שגיאות במשימות של קוגניציה מרחבית).
ברמה התאית, כמה מהשינויים הנצפים בין עכברים הגדלים בסביבות מועשרות כוללות את הדברים הבאים:
1. כמה אזורים של הניאוקורטקס (נמצא בסרבלום ומבדיל יונקים מבעלי חוליות אחרים. מניחים שהוא אחראי לאינטליגנציה) הגבי (החלק העליון) הינם כבדים יותר, עבים יותר, ויש להם יותר סינפסות פר נוירון
2. חיבורים סינפטיים משתפרים
3. דנדריטים בעמוד השדרה ומדגמי הסתעפות גדלים במספר ואורך
4. גדלה כמות הגליאה (קבוצה עיקרית שניה של תאי מוח, אשר מספקת בדרך כלל תמיכה פונקציונלית לנוירונים ואשר עולה על מספר הנוירונים ביחס של 10 ל-1)
5. קיימת הגדלה בהסתעפות הקפילרית כך שמוגברת כמות הדם והחמצן, בקוף, ידוע שחשיפה אמהית לקולות רמים המוצגים בפתאומיות באמצע ובסוף ההריון גורמים להופעת צאצאים פגומי פונקציה התנהגותית (כלומר הם עצבניים) ובעלי אבנורמליות נוירוכימית (כלומר רמות גבוהות של קטכולאמינים ( SCHNEIDER 1992).
בנוסף לכך, קופים הגדלים מלידה בבידוד חברתי מציגים סימפטומים התנהגותיים של רגשות בלתי מבוקרים (למשל התנהגות סטריאוטיפית) ואבנורמליות נוירואנטומית של אזורי מוח שתורמים לרגשות ו/או התנהגות קוגניטיבית (למשל, חלקים של יצירה היפוקמפלית חסרים במספר נוירונים מסוימים (GHESBERG 1993). בדומה חולדות שגודלו בתנאי בידוד חברתי שוגות יותר בהשוואה לחולדות שגודלו בתנאים חברתיים בפאזה ההתחלתית של למידה כדי להבחין בין שני גירויים (כלומר תגובה מבדילה מותנית, למרות שהם הגיעו לרמת ביצוע מדויקת ברת השוואה לאלו של חולדות שגודלו חברתית. למרות זאת, ביצוע מבחין של עכברים מבודדים לעומת אלה הגדלים עם עמיתים הינו פחות משובש על ידי מניפולציה של דרישות משימתיות. (להדגמה של מתח ופונקציה קוגניטיבית ראה MCEWEN 1995). יתר על כן, חולדות שגודלו בבידוד מפגינות אבנורמליות נוירוכימית והתנהגותית המעידים על היפראקטיביות במערכת הדופמינים המזולימבית; חיות שגודלו בבידוד גם כן בתחילה היפראקטיביות לגששים מחרידים אודיטוריים. המחסור במפתוח סנסומוטורי המוצג על ידי חיות שגודלו בבדידות ניתן לנורמליזציה על ידי אדמיניסטרציה של אנטגוניסט הדופאמין RACLOPRIDE. עובדה זו מצידה, מציעה שגידול מבודד יספק אמצעים לא-פרמקולוגים לאינדוקציה בחולדות.
חוסר במפתוח סנסורי המודגם על ידי בני אדם סכיזופרניים ואשר יוחס לאחת ממערכות המפתח הטרנסמיטוריות(כלומר למשל דופאמין) המושפעות בסכיזופרנים (להרחבה של נקודות אלה ראה GEYER 1993). לבסוף, LEVINE ושות' הראו שמניעת אם קצרה בתינוק החולדה משנה באופן קבוע את הרגישות של הציר הפיטוטרי (בלוטת יתירת המוח , ראה ROTSETA 1995). כנראה שמודיפיקציה של ציר זה מובילה לאבנורמליות ארוכת-טווח בתיווך של תגובות מתח. השערה זו נבחנת עתה בבני אדם, על ידי חקירת ילדים אשר הורחקו מהשגחה אמהית בשלב מוקדם בחייהם והושמו בבתי יתומים (EARLS 1996).
גמישות עצבית באורגניזם הבוגר
במשך שנים רבות הניחו שארגון נוירונלי בסקלה גדולה בעקבות פציעה מוגבל רק לשלב הינקות כאשר רק ראורגניזציה צנועה אפשרית בילד מבוגר יותר או בבוגר. הנחה זו התבססה על התצפית שיתר צמצום (שימור פונקציה) נראה כאשר פציעה נוירונלית התרחשה בשלב תקופת הינקות. למשל MERZENICH (1983) הראה שהקורטקס הסנסומוטורי (אזור הקורטקס המעורב בקבלת ערור משושי) של חיות בוגרות היה מסוגל רק לראורגניזציה בינונית (למשל 1-2 סמ"ר) אחרי מניפולציה של העצבים הפריפרליים (כלומר, השטח של המוח אשר קיבל קלט מקורי מחלק אחד של הגוף יכול רק להתרחב מעט כדי להעסיק את החלק השכן אשר העסיק את החלק הסמוך של הגוף). רה- ארגון זה מתרחשת בתוך 2 ח' לאחר הפציעה במחקרי מעקב. הגבול של 1-2 ממ"ר של ראורגניזציה קורטיקלית אומת (CALFORD 1990) שמשמעותו שההתרחבות תווכה על ידי הסתעפות דנדריטית של אקסונים מהתלמוס לקורטקס (כלומר אקסונים תלמו-קורטיקליים) שלא יכולים להתפשט מעבר ל-1 מ"מ. גבול זה שונה מאוד בחיית התינוק שבה נצפה רה-ארגון מסיבי מאוד (למשל, SHERMAN 1982).
במשך השנים האחרונות, מודל זה של גמישות נוירונלית נחקר מחדש. חקירה מחודשת זו הואצה על ידי PONS (1991) אשר דיווח על קבוצת קופים צינומולוגיים ש-12 שנים קודם לכן, נגרמה להם במכוון חוסר תחושה של הגף העליון (בוצע ניתוק של הסיבים העצביים המחברים בין הגף לקורטקס הסנסומוטורי). החוקרים בחנו את תגובת המוח לאובדן תחושת הגף. למרבה ההפתעה אזור זה של המוח הגיב עתה לסטימולציה באזור של הפנים. שלא במקרה, אזור זה של תחושת פנים גובל באזור הקורטקס שהיה מעוצבב על ידי הגף מחוסר התחושה. כדי שהפנים יעסיקו את האזור שקודם לכן יוצג על ידי הגף משמעותו רה-ארגון של הקורטקס הסנסומוטורי לאורך קווים של 10-14 מ"מ.
דיווח זה ואחרים בעקבותיו (PONS 1995) הרשים בכך שרה-ארגון קורטיקלי בסקלה גדולה עשוי להתרחש בעקבות פציעה גם ביונק גבוה בוגר. דוחות מרשימים היו על ממצאים דומים באדם בוגר. למשל, בהתבסס על מחקרי קופים הסיקו שפרט שחווה כריתת גף צריך להראות רגישות באזור הגוף המיוצג על ידי שטח של המוח הצמוד לגף הקטוע. כדי לבחון תחזית זו RAMACHANDRAM ET AL 1992 החל לבדוק בוגרים שחוו צורות שונות של קטיעה. באחד החולים הללו נקטעה הזרוע השמאלית מספר סמ' מעל לפרק. החולה, בדומה לאחרים במצבו, חווה תחושות בגף הקטוע ("כאבי רפאים"). החוקר בחן גם את רגישות החולה לעירור מישושי תחומים בפנים הידועים בעצבוב הקורטקס הסומטוסנסורי הסמוך לאזור שמקודם עוצבב על ידי הגף החסר. כאשר איזור זה בפנים עורר בעדינות, החולה דיווח על תחושה גם בפנים וגם בגף החסר. על ידי מיפוי זהיר של האזור המגורה, יכול היה החוקר לקבוע את הדרגה שבה המשטח הקורטיקלי אורגן מחדש כדי לכלול את השטח אשר מקודם לכן הועסק על ידי הגף החסר. דיווח זה אומת על ידי חולים אחרים ועל ידי קבוצות מחקר אחרות (FLOR 1995).
מגבלה אחת של מחקרי RAMACHANDRAM שהאינדקס של הרה-ארגון הקורטקס המדווח על ידי החוקרים היה בלתי ישיר, כלומר שינויים ברמה הנוירונלית לא נצפו ישירות אלא הוסקו מהתנהגות גלויה. אולם, עבודה שנעשתה לאחרונה בעזרת קומבינציה של MEG (MAGNETIC ENCEPHALOGRAPHY) עם MSI (MAGNETIC SOURCE IMAGING ) אישרה את ממצאי רמצ'נדרם. קבוצות מחקר אחרות מיפו את הקורטקס הסומטוסנסורי אצל אנשים לא פגועים בעזרת MEG ובבוגרים קטועי גפיים. תצפיות אלו הראו שאכן אזור במוח שקודם לכן ייצג את הגף החסר התרחב וכיסה את השטח הסמוך לגף, כגון במקרה של קיטוע גפה קדמית.
בסיכום, יש עתה עדויות מוצקות לרה-ארגון קורטיקלי הנובע מפציעה פריפריאלית במערכת העצבים באדם בוגר. שאלה אחת שיש לענות עליה היא האם רה-ארגון דומה ניתן לצפייה בסיטואציות לא מזיקות. במילים אחרות, האם יש משהו מיוחד ביכולת המוח להגיב על פציעה (למשל, ירידה בפעילות נוירונלית) השונה מיכולתו להגיב על חוויה נורמלית. בשאלה זו עסקו לאחרונה על ידי בדיקת מבוגרים נורמליים עם ובלי חוויות ספציפיות סלקטיביות.
המודל שנבחן על ידי חוקרים אלו היה קונספטואלית דומה לזה שתואר בפציעת גף: ספציפית, האם פרט בעל התנסות מוטורית אקסטנסיבית הקשורה ביד מראה תבנית שונה של ארגון קורטיקלי ופעילות בהשוואה ליד השניה או בהשוואה לפרטים חסרי התנסות כזו.
במחקר שדווח על ידי ELBERT (1995) הקורטקס הסומטוסנסורי של מבוגרים בלי ועם התנסות בנגינה בכלי מיתר (כגון כינור) מופה על ידי MEG. בדומה לדיווחם על קופים וקטועי גפיים מבוגרים, החוקרים מצאו שהאזור של הקורטקס הסומטוסנסורי המייצג את אצבעות יד שמאל (היד הנבדקת) היה גדול יותר מאשר זה בהמיספירה הנגדית-רוחבית (כלומר, השטח שמייצג את היד הימנית שהופעלה על לוח הבדיקה) וגדול יותר מאשר השטח המתאים אצל לא-מוסיקאים. למרות שהמדגם היה קטן, היתה נטיה לאפקט להיות גדול יותר (כלומר הצגה קורטיקלית גדולה יותר) בפרטים אשר החלו באימון מוזיקלי לפני גיל 10. לא ניתן היה לקבוע באם זהו אפקט של גיל (כלומר פרק זמן רגיש) ו/או התנסות אקסטנסיבית. העבודה מציעה שמוחו של המבוגר עשוי להתארגן בתגובה לשינויים חיוביים בסביבה וכן גם לשליליים(כגון פציעה), כדי להרחיב ממצא זה לתחום הלא-מוטורי והלא-תחושתי.
מחקר אחרון נעשה בתחום של רה-ארגון קורטיקלי בתחום השפה בעקבות לימוד. TALLAL ET AL (1990) שיערו שלילדים עם פגיעות בלימוד השפה (LANGUAGE LEARNING IMPAIRMENTS – LLI ) יש קושי בחלוקת אלמנטים פונטיים הטמונים בדיבור, במיוחד כאשר אלמנטים אלו מוצגים במהירות. חסרון זה גורם לקושי בהבחנה בקולות דיבור אשר חבוי בלב ה-LLI. בעבודה מוקדמת, דיווח TALLAL שביצועי הילדים ניתנים לשיפור אם קצב השינוי במעברים פונטיים הואט. טלאל ושות' (1996) הראו מאוחר יותר שכאשר ילדי LLI קיבלו 4 שבועות של לימוד אינטנסיבי בעיבוד דיבור, אובחנו שיפורים משמעותיים (למשל, שיפור של 2 שנים) גם ביכולת ההבחנה בדיבור ובהבנת השפה. במחקר אחד, שיפורים אלו דווחו כמתמידים במשך 6 שבועות מעבר לזמן האימון (TALLAL 1996). למרות שמבחן ישיר של השינויים המבניים במוחות של ילדי המחקר לא בוצע (מחקרים קודמים תיעדו הבדלים אנטומיים במוחות של ילדי LLI לעומת ילדים רגילים (ראה JERNIGAN 1991). יתכן ששינויים אלו היו אחראים לשיפור בביצועים. ואכן, במחקרים קודמים MERZENICK ושות' דיווחו שקופים מבוגרים שפרו ביצועיהם בצורה ראויה לציון בעקבות אימון התנהגותי אינטנסיבי ביכולת להבחנות טמפורליות או ספקטרליות, וששינויים אלו מלווים על ידי שינויים אלקטרופיזיולוגיים בקורטקס (MERZENICH 1994/5 ).
בסיכום, נראה שרה-ארגון של מסלולים קורטיקליים אפשרי במוחות הילד הבוגר והמבוגר. למרות שדוחו"ת מוקדמים מציעים ששינויים אלו מוגבלים למסלולים מוטוריים או תחושתיים, עבודה מאוחרת יותר מציעה שמערכות קוגניטיביות (כגון שפה) ניתנות גם הן להשפעה. בהקשר זה עשוי להיות שימושי לבחון את ההשקפה הפשוטה שהמוח נעשה בלתי כפיף וקשה יותר ויותר לשינוי מעבר לשנים הראשונות בחיים. למרות שברור שהרבה מהתפתחות המוח מתרחשת משלב הריון מאוחר דרך השנים הראשונות שלאחר הלידה, המוח רחוק מלקבוע את מסלולו, גם בסיום ההתבגרות. קיימות עתה ראיות חזקות שלפחות חלקים מהמוח בתנאים מסוימים מסוגלים להטמיע את מבנה ההתנסות לתוך מבנה המוח לאורך רוב חיי האדם.
משמעויות וכיוונים לעתיד
גמישות פלסטית אינה מוגבלת רק לזמן הינקות, אך אין לומר שאין הגבלות זמן על הגמישות. למשל, נראה אפשרי שיש יכולת השתנות מוגבלת למערכות סנסוריות כאשר הן הגיעו לבגרות מלאה. בנוסף, הנוירופתולוגיה המלווה הזדקנות נורמלית תגביל את יכולת ההשתנות של מעגלים נוירונים המשוקעים ברקמות פתולוגיות (כלומר, פקעות סבוכות הנוצרות בתחום ההיפוקמפלי בגלל משקעי פרוטאין אמילואידי כפי שקורה במחלת אלצהיימר). אף על פי כן, מערכת העצבים הבוגרת פתוחה הרבה יותר לשינויים משמעותיים מאשר נחשב בעבר. קיימות הרבה משמעויות חשובות לעבודה על גמישות עצבית לשדה התפתחות הילד. אנו ציינו רק שתיים מהן. הראשונה, תצפיות אלה צריכות להיות בעלות ענין מיוחד לאלו המבצעים מחקרי התערבות. הצלחה לטווח קצר או ארוך או הכשלון של כל התערבות עבור מטרות אינטלקטואליות (למשל, תכנית HEAD START ) או פסיכותרפויטיות (למשל דכאון) תלויה חלקית ביכולת לשנות את המוח ברמות התאיות, הפיזיולוגיות וכנראה גם במיקרואנטומיות.
חקירה של המנגנונים הנוירונאליים שבבסיסן של ההתערבויות שימושי בזכות עצמו, אך השיטות המרשות מחקרים כאלה יכולות לבסוף להיות מנוצלות כ"סמן" משתנה לצורך הערכת ההתערבות עצמה. מסקנה שניה מתיחסת להתפתחות של עשרות אלפי תינוקות הנולדים טרם זמנם בכל שנה. למשל, בתינוק שנולד בשבוע ה-28 להריון, הרבה ציוני דרך של התפתחות מוחית (כיסוי במיאלין ויצירת סינפסות) מתרחשת לאחר הלידה מאשר בתוך הרחם. בהתחשב בהבדלים העצומים בין סביבות תוך וחוץ רחמיות. נראה שיכול להיות מועיל לחקור כיצד הבדלים התנסותיים מביאים להבדלי תבניות של התפתחות המוח.
סיכום
במאמר זה התמקדנו באופן סלקטיבי בתחומי המדע העצבי הניסויי והקליני, אשר השיגו התפתחות דרמטית בשנים האחרונות ואשר להם השלכות חשובות על התפתחות הילד.
ברור שהתעלמנו ממספר שטחי ידע חשובים ורלבנטיים, כמו השאלות המקיפות את האירועים התורמים לגורל התא; כיצד נוירונים נודדים מזהים את תחומי הקורטקס שעליהם לאכלס. כיצד מנגנוני תגובה ואיתות נוירוטרנסמיטוריים נקבעים וכיצד מתבססת פעילות נוירונלית תלויית שיווי נשקל. אנו מאמינים שקשרים קרובים ביותר בין מחקרי התנהגות להתפתחות המוח הינם מוצדקים ושיתופי פעולה כאלו יכולים להטיל אור חדש על הבסיס הביולוגי של ההתנהגות. בעשייה כזו יתאפשר לערב היבטים ביולוגיים והתנהגותיים וכך להשיג היבט סינתטי אשר יאיר את הצמיחה של הילד השלם.
אתרים בהם תוכלו למצוא מידע נוסף בנושא:
http://psych.athabascau.ca/html/Psych402/Biotutorials/
http://www.marymt.edu/~psychol/brain.html
Bachevalier, J. (1992). Cortical versus limbic immaturity: Relationship to infantile amnesia. In M. R. Gunnar & C. A. Nelson (Eds.), Minnepota Symposia on Child Psychol- ogy: Developmental Neuroscience (Vol. 24, pp. 129-153). New York: Lawrence Erlbaum.
Bachevalier, J., Brickson, M., & Hagger, C. (1993). Limbic- dependent recognition memory in monkeys develops early in ll1fancy. NeuroReport, 4, 77-80.
Bachevalier, J., Hagger, C., & Mishkin, M. (1991). Func- tional maturation of the occipitotemporal pathway in in- fant rhesus monkeys. In N. A. Lassen, D. H. Ingvar, M. E. Raichle, & L. Friberg (Eds.), Brain work and mental activity (pp. 231-240). Copenhagen: Munksgaard.
Baxter, L. R., Schwartz, J. M., Bergman, K. S., Szuba, M. P., Guze, B. H., Mazziotta, J. C., Akazraju, A., Selin, C. E., Femg, H-K., Mumford, P., & Phelps, M. E. (1992). Cau- date glucose metabolic rate changes with both drug and behavior therapy for obsessive compulsive disorder. Ar- chives of General Psyc/ziatry, 49, 681-689.
Bechara, A., Tranel, D., Damasio, H., Adolphs, R., Rock- land, C., & Damasio, A. R. (1995). Double dissociation of conditioning and declarative knowledge relative to the amygdala and hippocampus in humans. Science, 269, 1115-1118.
Belliveau, J. W., Kennedy, D. N., McKinstry, R. C., Buch- binder, B. R., Weisskoff, R. M., Cohen, M. S., Vevea, J. M., Brady, T. J., & Rosen, B. R. (1991). Functional mapping of the human visual cortex by magnetic resonance imaging. Science, 254, 716-720.
Black, J. E., Sirevaag, A. M., Wallace, C. S., Savin, M. H., & Greenough, W. T. (1989). Effects of complex experience on somatic growth and organ development in rats. De- velopmental Psychobiology, 22, 727-752.
Bornstein, M. H. (1989). Sensitive periods in development: Structural characteristics and causal interpretations. Psyc/zological Bulletin, 105, 179-197.
Brown, M. A., & Semelka, R. C. (1995). MRI: Basic principles and applications. New York: Wiley-Liss.
Calford, M. B., & Tweedale, R. (1990). Interhemispheric transfer of plasticity in the cerebral cortex. Science, 249, 805-807.
Casey, B. J., Cohen, J. D., Jezzard, P., Turner, R., Noll, D. C., Trainor, R. J., Giedd, J., Kaysen, D., Hertz- Pannier, L., & Rapoport, J. L. (1995). Activation of pre- frontal cortex in children during a non-spatial working memory task with functional MR!. Neuroil1zage, 2, 221- 229.
Chugani, H. T. (1994). Development of regional brain glu- cose metabolism in relation to behavior and plasticity. In G. Dawson & K. Fischer (Eds.), Human behavior and the developing brain (pp. 153-175). New York: Guilford.
Chugani, H. T., & Phelps, M. E. (1986). Maturational changes in cerebral function in infants determined by [18]FDG positron emission tomography. Science, 231, 840-843.
Chugani, H. T., Phelps, M. E., & Mazziotta; J. C. (1987). Positron emission tomography study of human brain func- tional development. Annals of Neurology, 22, 487-497.
Cohen, J. D., Forman, S. D., Braver, T. S., Casey, B. J., Servan-Schreiber, D., & Noll, D. C. (1994). Activation of the prefrontal cortex in a nonspatial working memory task with functional MR!. Human Brain Mapping, 1, 293- 304.
Coles, M. G. H., & Rugg, M. D. (1995). Event-related brain potentials: An introduction. In M. D. Rugg & M. G. H. Coles (Eds.), Electrophysiology of mind: Event-related brain potentials and cognition (pp. 1-26). Oxford: Oxford Uni- versity Press.
Dawson, G., Klinger, G., Panagiotides, H., Hill, D., & Speiker, S. (1992). Frontal lobe activity and affective be- havior of infants of mothers with depressive symptoms. Child Development, 63, 725-737.
Diamond, A. (1990). The development and neural bases of memory functions as indexed by the AB and delayed response tasks in human infants and infant monkeys. In A. Diamond (Ed.), Development and neural bases of l,.igher cognitive ftlnctions (pp. 267-317). New York: New York Academy of Sciences Press.
Diamond, A., & Doar, B. (1989). The performance of human infants on a measure of frontal cortex function, the de- layed response task. Developmental Psycllobiology, 22, 271-294.
Diamond, A., & Goldman-Rakic, P. S. (1989). Comparison of human infants and rhesus monkeys on Piaget's AB task: Evidence for dependence on dorsolateral prefron- tal cortex. Experimental Brain Research, 74, 24-40.
Diamond, A., Zola-Morgan, S., & Squire, L. R. (1989). Suc- cessful performance by monkeys with lesions of the hip- pocampal formation on AB and object retrieval, two tasks that mark developmental changes in human in- fants. Behavioral Neuroscience, 103, 526-537.
Earls, F. (1996, May). Recovenj from profound early social deprivation. Paper presented at a meeting entitled Advanc- ing Research on Developmental Plasticity: Integrating the Behavioral Science and the Neuroscience of Mental Health, Washington, DC.
Elbert, T., Flor, H., Birbaumer, N., Knecht, S., Hampson, S., Larbig, W., & Taub, E. (1994). Extensive reorganization of the somatosensory cortex in adult humans after ner- vous system injury. NeuroReport, 5, 2593-2597.
Elbert, T., Pantev, C., Wienbruch, C., Rockstroh, B., & Taub, E. (1995). Increased cortical representation of the fingers of the left hand in string players. Science, 270, 305- 307.
Flor, H., Elbert, T., Knecht, S., Wienbruch, C., Pantev, C., Birbaumer, N., Larbig, W., & Taub, E. (1995). Phantom- limb pain as a perceptual correlate of cortical reorganization following arm amputation. Nature, 375, 482-484.
Fox, N. (1991). It's not left, it's right: Electroencephalo- graphic asymmetry and the development of emotion. American Psychologist, 46, 863-872.
Friedman, D. (1991). The endogenous scalp-recorded brain potentials and their relationship to cognitive development. In J. R. Jennings & M. G. H. Coles (Eds.), Handbook
of cognitive psychophysiology: Celltral and autonomic nervous system approaches (pp. 621-656). New York: Wiley.
Geyer, M. A., Wilkinson, L. S., Humby, T., & Robbins, T. W. (1993). Isolation rearing of rats produces a deficit in prepulse inhibition of acoustic startle similar to that in schizophrenia, Biological Psychiatry, 34, 361-372.
Ginsberg, S. D., Hof, P. R., McKinney, W. T., & Morrison, J. H. (1993a). Quantitative analysis of tuberoinfundibu- lar tyrosine hydroxylase- and corticotropin-releasing factor-immunoreactive neurons in monkeys raised with differential rearing conditions. E.,perimelltal Neurologtj, 120,95-105.
GiI1sberg, S. D., Hof, P. R., McKinney, W. T., & Morrison, J. H. (1993b). The noradrenergic innervation density of the monkey paraventricular nucleus is not altered by early social deprivation. Neuroscicllce Lettcrs, 158, 130- 134.
Greenough, W. T., & Black, J. E. (1992). Induction of brain structure by experience: Substrates for cognitive devel- opment. In M. R. Gunnar & C. A. Nelson (Eds.), Minne-
sota Symposia on Child Psychology: Developmental neurosci-
'ence (Vol. 24, pp. 155-200). Hillsd~le, NJ: Erlbaum. Greenough, W. T., Juraska, J. M., & Volkmar, F. R. (1979). Maze training effects on dendritic branching in occipital cortex of adult rats. Behavioral and Neural Biology, 26, 287-297.
Greenough, W. T., Madden, T. C., & Fleishchmann, T. B. (1972). Effects of isolation, daily handling, and enriched rearing on maze learning. Psychonomic Science, 27, 279- 280.
Halder, G., Callaerts, P., & Gehring, W. J. (1995a). Induction of ectopic eyes by targeted expression of the eyeless gene in Drosophila. Science, 267, 1788-1792.
Halder, G., Callaerts, P., & Gehring, W. J. (1995b). Com- ments on Induction of ectopic eyes by targeted expres- sion of the eyeless gene in Drosophila. Science, 267, 1766-1767.
Hilts, P. J. (1995). The strange tale of Mr. M. and the nature of memory. New York: Simon & Schuster.
Huttenlocher, P. R. (1994). Synaptogenesis, synapse elimi- nation, and neural plasticity in hllman cerebral cortex.
In C. A. Nelson (Ed.), Minnesota Symposia on Child Psy-
chology: Threats to optimal developmellt: Integrating biologi- cal, psychological, and social risk factors (Vol. 27, pp. 35- 54). Hillsdale, NJ: Erlbaum.
Jacobs, B., Chugani, H. T., llada, V., Chen, S., Phelps, M. E., Pollacls, D. B., & Raleigh, M. J. (1995). Developmental changes in brain metabolism in sedated rhesus ma- caqlles and vervet monkeys revealed by positron emis- sion tomography. Cerebral Cortex, 3, 222-233.
Jernigan, T. L., Hesselink, J. R., So'well, E., & Tallal, P. A. (1991). Cerebral structure on magnetic resonance im- aging in language- and learning impaired children. Ar- chives of Neurology, 48, 539-545.
Jones, G. H., Hernandez, T. D., Kendall, D. A., Marsden, C. A., & Robbins, T. W. (1992). Doparninergic and sero- tonergic function following isolation rearing in rats:
Study of behavioral responses and postmortem and in vivo neurochemistry. Pharmacology, Biochemistry, and Be- havior, 43, 17-35.
Jones, G. H., Marsden, C. A., & Robbins, T. W. (1990). In- creased sensitivity to amphetamine and reward.:related stimuli following social isolation in rats: Possible dis- ruption of dopamine-dependent mechanisms of the nu- cleus accumbens. Psycllopharmacology, 102, 364~372.
Jones, G. H., Marsden, C. A., & Robbins, T. W. (1991). Be- havioral rigidity and rule-learning deficits following isolation-rearing in the rat: Neurochemical correlates. Behavioral Brain Research, 43, 35-50.
Kandel, E. R., & Schwartz, J. H. (1985). Principles of neural sciellce (2d ed). Ne\\' York: Elsevier.
Kandel, E. R., Schwartz, J. H., & Jessell, T. M. (1991). Princi- ples of neura! sciellce (3d ed.). New York: Elsevier.
Kim, S.-G, Ashe, K., Hendrich, J. M., Ellermann, H., Merkle, H., Ugurbil, K., & Georgopoulos, A. P. (1993). Func- tional magnetic resonance imaging of motor cortex: Hemispheric asymmetry and handedness. Science, 261, 615-617.
Kim, S.-G., Ugurbil, K., & Strick, P. L. (1994). Activation of a cerebellar output nucleus during cognitive processing. Sciellce, 265, 25-27.
Kraus, N., McGee, T. J., Carrell, T. D., Zecker, S. G., Nicol, T. G., & Koch, D. B. (1996). Auditory neurophysiologic responses and discrimination deficits in children with learning problems. Science, 273, 971-973.
McConnell, S. K. (1995). Strategies for the generation of neuronal diversity in the developing central nervous system. Journal of Neuroscience, 15, 6987-6998.
McEwen, B.S., & Sapolsky, R. M. (1995). Stress and cogni- tive function. Current Opinioll in Neurobiology, 5, 205- 216.
Merzenich, M. M., & Jenkins, W. M. (1994). Cortical repre- sentation of learned behaviors. In P. Anderson, O. Hvalby, O. Paulsen, & B. Hokfelt (Eds.), Memory concepts (pp. 437-451). Amsterdam: Elsevier.
Merzenich, M. M., & Jenkins, W. M. (1995). Cortical plastic- ity, learning, and learning dysfunction. In B. Julesz & I. Kovacs (Eds.), Maturational windows and adult cortical plasticity (pp. 247-272). Reading, MA: Addison-Wesley.
Merzenich, M. M., Jenkins, W. M., Johnston, P., Schreiner, C., Miller, S. L., & Tallal, P. (1996). Temporal processing deficits of language-learning impaired children amelio- rated by training. Sciellce, 271, 77-81.
Merzenich, M. M., Kaas, J. H., Wall, J. T., Nelson, R. J., Sur, M., & Felleman, D. J. (1983). Topographic reorganization of somatosensory cortical areas 3b and 1 in adult mon- keys following restricted deafferentation. Neuroscience, S, 33-55.
Merzenich, M. M., Nelson,R., Stryker, M.S., Cynader, M., Schoppmann, A., & Zook, J. M. (1984). Somatosensory cortical map changes following digit amputation in adult monkeys. Jourllal of Comparative Neurology, 224, 591-605.
Nelson, C. A. (1994). Neural correlates of recognition mem- ory in the first postnatal year of life. In G. Dawson & K. Fischer (Eds.), Human behavior and the developing braill (pp. 269-313). New York: Guilford.
Nelson, C. A. (1995). The ontogeny of human memory: A cognitive neuroscience perspective. Developmental Psycllology, 31, 723-738.
Nelson, C. A. (1996). Electrophysiological correlates of early memory development. In H. W. Reese & M. D. Franzen (Eds.), Thirteenth West Virginia University Conference on Life Span Developmental Psychology: Biological and Neuropsychological Mechallisms (pp. 95-131). Hills- dale, NJ: Erlbaum.
Nelson, C. A. (1997). The neurobiological basis of early memory development. In N. Cowan (Ed.), The development of memory in childhood (pp. 41-82). London: Univer- sity College London Press.
Phillips, G. D., Howes, S. R., Whitelaw, R. B., Robbins, T. W., & Everitt, B. J. (1994). Isolation rearing impairs the reinforcing efficacy of intravenous cocaine or intra accumbens d-amphetamine: impaired response to intra- accumbens D1 and D2/D3 dopamine receptor antagonists. Psychopharmacology, 115, 419-429.
Phillips, G. D., Howes, S. R., Whitelaw, R. B., Wilkinson, L. S., Robbins, T. W., & Everitt, B. J. (1994). Isolation rearing enhances the locomotor response to cocaine and a novel environment, but impairs the intravenous self-adminis- tration of cocaine. Psychopharmacology, 115,407-418.
Pons, T. P..(1995). Abstract: Lesion-induced cortical plastic- ity. In B. Julesz & I. Kovacs (Eds.), Maturational windows and adult cortical plasticity (pp. 175-178). Reading, MA:
Addison-Wesley. Pons, T. P., Garraghty, P. E., Ommaya, A. K., Kaas, J. H., Taub, E., & Mishkin, M. (1991). Massive cortical re- organization after sensory deafferentation in adult ma- caques. Science, 252, 1857-1860.
Rakic, P. (1971). Guidance of neurons migrating to the fetal monkey neocortex. Brain Research, 33, 471-476.
Rakic, P. (1972). Mode of cell migration to the superficial layers of fetal monkey neocortex. Journal of Comparative Neurology, 145,61-84.
Rakic, P. (1974). Neurons in rhesus monkey visual cortex: Systematic relation between time of origin and e\'entual disposition. Science, 183, 425-427.
Rakic, P., Bourgeois, J-P., Eckenhoff, M. F., Zecevic, N., & Goldman-Rakic, P. S. (1986). Concurrent overproduc- tion of synapses in diverse regions of the primate cerebral cortex. Science, 232, 232-235.
Ramachandran, V. S. (1995). Plasticity in the adult human brain: Is there reason for optimism? In B. Julesz & I. Ko-
vacs (Eds.), Maturationallvindolvs and adult cortical plasticity (pp. 179-197). Reading, MA: Addison-Wesley.
Ramachandran, V. S., Rogers-Ramachandran, D., & Stew- art, M. (1992). Perceptual correlates of massive cortical reorganization. Science, 258,1159-1160.
Recanzone, G. H., Merzenich, M. M., & Jenkins, W. M. (1992). Frequency discrimination training engaging a re- stricted skin surface results in an emergence of a cutane- ous response zone in the cortical area 3a. Journal of Neurophysiology, 67, 1057-1070.
Recanzone, G. H., Merzenich, M. M., & Schreiner, C. E. (1992). Changes in the distributed temporal response properties of 51 cortical neurons reflect improvements in performance on a temporally based tactile discrimina- tion task. Journal of Neurophysiology, 67, 1071-1091.
Rots, N. Y., Workerl, J. 0., Sutanto, W., Cools, A. R" Levine, 5., de Kloet, E. R., & Oitzl, M. S. (1995). Maternal deprivation results in an enhanced pituitary-adrenal activity and an increased dopamine susceptibility at adulthood. Society for Neuroscience Abstracts, 21, 524.
Rugg, M. D., & Coles, M. G. H. (1995). The ERP and cognitive psychology: Conceptual issues. In M. D. Rugg & M. G. H. Coles (Eds.), Electrophysiology of mind: Event- related brain potentials and cognition (pp. 27-39). Oxford: Oxford University Press.
Salmon, D. P., & Butters, N. (1995). Neurobiology of skill and habit learning. Current Opinion in Neurobiology, 5, 184-190.
Schacter, D. L. (1987). Implicit memory: History and cur- rent status. Journal of Experimental Psycllology: Learning, Memory, and Cognition, 13, 501-518.
Schacter, D. L., Koutstaal, W., & Norman, K. A. (1996), Can cognitive neuroscience illuminate the nature of traumatic childhood memories? Current Opinion in Neurobiology, 6, 207-214.
Schneider, M. L. (1992). The effect of mild stress during pregnancy on birthweight and neuromotor maturation in Rhesus monkey infants (Macaca mulatta),llifant Behav- ior and Development, 15, 389-403.
Schwartz, J. M., Stoessel, P. W" Baxter, L. R. Jr., Martin, K. M., & Phelps, M. E. (1996). Systematic changes in cerebral glucose metabolic rate after successful behavior modification treatment of obsessive-compulsive disorder. Archives of General Psychiatry, 53,109-113.
Sereno, M. I. Dale, A. M., Reppas, J, B" Kwong, K, K" Belliveau, J, W" Brady, T. J., Rosen, B. R" & Tootell, R. B. H. (1995). Borders of multiple visual areas in hu- mans revealed by functional magnetic resonance imaging. Science, 268, 889-893.
Sherman, S. M., & Spear, P. D. (1982). Organization of visual pathways in normal and visually deprived cats, Physiology Revielv, 62, 738-855.
Siegel, S. J., Ginsberg, S. D., Hof, P. R., Foote, S. L., Young, W, G., Kraemer, G. W., McKinney, W. T" & Morrison, J. H. (1993), Effects of social deprivation in prepubescent rhesus monkeys: Immunohistochemical analysis of the neurofilament protein triplet in the hippocampal formation. Brain Researcll, 619, 299-305.
Suchecki, D., Mozaffarian, D" Gross, G" Rosenfeld, P., & Levine, S, (1993). Effects of maternal deprivation on the ACTH stress response in the infant rat. Neuroendocrinology, 57, 204-212.
Tallal, P., Miller, S. L., Bedi, G" Byma, G., Wang, X., Nagar- ajan, S. S" Schreiner, C., Jenkins, W. M., & Merzenich, M. M. (1996). Language comprehension in language- learning impaired children improved with acoustically modified speech. Science, 271, 81-84.
Tallal, P., & Piercy, M. (1973). Defects of non-verbal audi- tory perception in children with developmental aphasia. Nature, 241, 468-469.
Truwit, C. L., Le, T. H., Lim, J. C., Hu, X., Carver, L., Thomas, K. M., Monk, C., & Nelson, C. A. (1996, June). Functional MR imaging of lvorking memory task activation in children: Preliminary findings. Paper presented to the American Society of Neuroradiology, Seattle, W A.
Wilkinson, L. 5., Killcross, S. 5., Humby, T., Hall, F. 5., Geyer, M. A., & Robbins, T. W. (1994). Social isolation in the rat produces developmentally specific deficits in prepulse inhibition of the acoustic startle response with- out disrupting latent inhibition. Neuropsycl/opharmacology, 10,61-72.
Yang, T. T., Gallen, C. C., Ramachandran, V. 5., Cobb,S., Schwartz, B. J., & Bloom, F. E. (1994). Noninvasive detec- tion of cerebral plasticity in adult human somatosensory cortex. Neuroreport, 5, 701-704.
Yang, T. T., Gallen, C. C., Schwartz, B. J., & Bloom, F. E. (1993). Noninvasive somatosensory homunculus map- ping in humans by using a large-array biomagneto- meter. Proceedings of the National Academy of Sciences, 90, 3098-3102.
Yang, T. T., Gallen, C. C., Schwart, B. J., Bloom, F. E., Rama- chandran, V. 5., & Cobb, s. (1994). Sensory maps in the human brain. Nature, 368, 592-593.
Facebook
Twitter